Κυστική Ίνωση: φορείς, ΔF508 και έλεγχος CFTR

Η κυστική ίνωση είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομική νόσος. Προκαλείται όταν ένα άτομο έχει δύο παθογόνες μεταλλάξεις στο γονίδιο CFTR, μία από κάθε γονέα. Το γονίδιο CFTR σχετίζεται με τη λειτουργία ενός διαύλου χλωρίου στα επιθηλιακά κύτταρα. Όταν η πρωτεΐνη CFTR δεν λειτουργεί σωστά, οι εκκρίσεις γίνονται πιο παχύρρευστες και μπορεί να επηρεαστούν κυρίως οι πνεύμονες, το πάγκρεας, το έντερο και, σε ορισμένες περιπτώσεις, η γονιμότητα.

Στην Ελλάδα, η κυστική ίνωση παραμένει ένα από τα σημαντικότερα μονογονιδιακά νοσήματα στον προγεννητικό και προ-συλληπτικό έλεγχο. Εκτιμάται ότι περίπου 4%–5% του γενικού πληθυσμού είναι φορείς, δηλαδή περίπου 1 στα 20–25 άτομα, ενώ η συχνότητα γέννησης παιδιών με κυστική ίνωση στη χώρα μας αναφέρεται περίπου σε 1 ανά 2.000–2.500 γεννήσεις.

Τι σημαίνει «φορέας κυστικής ίνωσης»

Φορέας είναι ένα άτομο που έχει μία παθογόνο μετάλλαξη στο γονίδιο CFTR, χωρίς να πάσχει από την κλασική νόσο. Συνήθως ο φορέας δεν έχει συμπτώματα και δεν γνωρίζει ότι φέρει τη συγκεκριμένη μετάλλαξη, εκτός αν υποβληθεί σε γενετικό έλεγχο.

Αν και οι δύο σύντροφοι είναι φορείς, τότε σε κάθε εγκυμοσύνη υπάρχει:

• 25% πιθανότητα το παιδί να έχει κυστική ίνωση,
• 50% πιθανότητα να είναι φορέας,
• 25% πιθανότητα να μη φέρει καμία από τις δύο μεταλλάξεις.

Πότε γίνεται έλεγχος φορέων

Ο έλεγχος φορέων για κυστική ίνωση ζητείται συχνότερα:

• σε ζευγάρια που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη,
• σε γυναίκες που είναι ήδη έγκυες,
• όταν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό κυστικής ίνωσης,
• όταν υπάρχει γνωστός φορέας στην οικογένεια,
• όταν ο ένας σύντροφος έχει ήδη βρεθεί φορέας,
• σε ορισμένες περιπτώσεις ανδρικής υπογονιμότητας, ειδικά όταν υπάρχει υποψία CBAVD (συγγενής αμφοτερόπλευρη απουσία σπερματικών πόρων).

Ο έλεγχος πριν από την εγκυμοσύνη είναι συνήθως πρακτικά πιο χρήσιμος, γιατί το ζευγάρι έχει χρόνο να ενημερωθεί σωστά και να συζητήσει τα επόμενα βήματα με τον γιατρό του, χωρίς την πίεση μιας ήδη εξελισσόμενης κύησης.

ΔF508 / F508del: η συχνότερη μετάλλαξη του CFTR

Η μετάλλαξη ΔF508, διεθνώς γνωστή ως F508del, είναι η συχνότερη παθογόνος μετάλλαξη του γονιδίου CFTR. Σε ελληνική μελέτη σε ασθενείς με κυστική ίνωση, η F508del αναφέρθηκε σε ποσοστό περίπου 53,4% των μεταλλάξεων που ανιχνεύθηκαν. Για αυτόν τον λόγο, ο στοχευμένος έλεγχος της ΔF508 αποτελεί τον βασικότερο πρώτο έλεγχο όταν ζητείται απλή, γρήγορη και οικονομική διερεύνηση φορείας.

Αυτό όμως δεν σημαίνει ότι η ΔF508 είναι η μόνη μετάλλαξη που έχει σημασία. Ένα άτομο με κυστική ίνωση μπορεί να είναι ομόζυγο για τη ΔF508 ή σύνθετος ετεροζυγώτης, δηλαδή να έχει τη ΔF508 στο ένα αντίγραφο του CFTR και διαφορετική παθογόνο μετάλλαξη στο άλλο. Υπάρχουν επίσης πολλές σπανιότερες μεταλλάξεις του γονιδίου, οι οποίες δεν ανιχνεύονται με έναν έλεγχο που στοχεύει μόνο τη ΔF508.

Ποιες επιλογές γενετικού ελέγχου υπάρχουν

Η φράση «εξέταση για κυστική ίνωση» μπορεί να σημαίνει διαφορετικά πράγματα, όπως συμβαίνει γενικότερα με τις γενετικές εξετάσεις. Άλλο είναι ο έλεγχος μόνο της ΔF508, άλλο ο έλεγχος συχνών μεταλλάξεων και άλλο η πλήρης ανάλυση του γονιδίου CFTR. Για αυτό πρέπει να είναι σαφές τι ακριβώς περιλαμβάνει η εξέταση που ζητείται ή προσφέρεται.

1. Στοχευμένος έλεγχος της ΔF508 / F508del

Είναι ο πιο βασικός και συχνά ο πρώτος μοριακός έλεγχος για κυστική ίνωση, επειδή αφορά τη συχνότερη μετάλλαξη του CFTR. Έχει πρακτική αξία όταν ζητείται συγκεκριμένα η ΔF508 από το παραπεμπτικό ή όταν χρειάζεται ένας αρχικός, στοχευμένος έλεγχος φορείας.

Το αποτέλεσμα πρέπει να διαβάζεται σωστά: αρνητικό αποτέλεσμα για τη ΔF508 σημαίνει ότι δεν ανιχνεύθηκε η συγκεκριμένη μετάλλαξη. Δεν αποκλείει όλες τις υπόλοιπες μεταλλάξεις του CFTR.

2. Έλεγχος συχνών μεταλλάξεων του CFTR

Ο έλεγχος συχνών μεταλλάξεων περιλαμβάνει περισσότερες μεταλλάξεις από τη ΔF508 και μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα ανίχνευσης φορέων σε σχέση με τον έλεγχο μίας μόνο μετάλλαξης. Η αξία του εξαρτάται από το ποιες μεταλλάξεις περιλαμβάνει και από το αν η σύνθεσή του ταιριάζει με τον πληθυσμό που εξετάζεται.

Σήμερα, σε αρκετές περιπτώσεις όπου ζητείται μεγαλύτερη κάλυψη, η πλήρης ανάλυση του CFTR με NGS μπορεί να είναι πιο ολοκληρωμένη επιλογή από ένα μικρό περιορισμένο panel. Παρ’ όλα αυτά, ο έλεγχος συχνών μεταλλάξεων εξακολουθεί να χρησιμοποιείται σε συγκεκριμένα πλαίσια, κυρίως όταν ζητείται στοχευμένη και πιο περιορισμένη διερεύνηση.

3. Έλεγχος γνωστής οικογενειακής μετάλλαξης

Όταν υπάρχει γνωστή μετάλλαξη κυστικής ίνωσης στην οικογένεια, η σωστή προσέγγιση είναι να αναφερθεί στο εργαστήριο και να ελεγχθεί ακριβώς αυτή η μετάλλαξη. Ένας έλεγχος μόνο της ΔF508 ή ένας περιορισμένος έλεγχος συχνών μεταλλάξεων μπορεί να μην περιλαμβάνει τη μετάλλαξη που έχει βρεθεί στην οικογένεια.

4. Πλήρης ανάλυση του γονιδίου CFTR με NGS

Η πλήρης ανάλυση του γονιδίου CFTR με αλληλούχηση νέας γενιάς (NGS) έχει στόχο να εντοπίσει σπανιότερες μεταλλάξεις που δεν περιλαμβάνονται σε μικρότερους στοχευμένους ελέγχους. Είναι πιο εκτεταμένη προσέγγιση και μπορεί να είναι ιδιαίτερα χρήσιμη όταν χρειάζεται μεγαλύτερη κάλυψη του γονιδίου.

Πρέπει όμως να είναι καθαρό ότι η αλληλούχηση δεν ανιχνεύει με τον ίδιο τρόπο όλες τις κατηγορίες γενετικών μεταβολών. Μεγάλα ελλείμματα ή διπλασιασμοί του CFTR μπορεί να χρειάζονται συμπληρωματικό έλεγχο, όπως MLPA, όταν υπάρχει σχετική ένδειξη.

Τι πρέπει να ξέρει ένα ζευγάρι πριν κάνει την εξέταση

• Ο έλεγχος φορέων δεν είναι το ίδιο με τη διάγνωση της νόσου σε πάσχον άτομο.
• Η ανίχνευση μίας παθογόνου μετάλλαξης σημαίνει ότι το άτομο είναι φορέας και συνήθως χρειάζεται να εξεταστεί και ο/η σύντροφος.
• Αρνητικό αποτέλεσμα σε περιορισμένο έλεγχο μειώνει τον κίνδυνο, αλλά δεν αποκλείει όλες τις μεταλλάξεις του CFTR.
• Αν υπάρχει γνωστή οικογενειακή μετάλλαξη, πρέπει να αναφέρεται πριν από την εξέταση.
• Το αποτέλεσμα πρέπει να αξιολογείται μαζί με το οικογενειακό ιστορικό και τον λόγο για τον οποίο ζητήθηκε ο έλεγχος.

Κυστική ίνωση, εγκυμοσύνη και οικογενειακός προγραμματισμός

Όταν εντοπίζονται και οι δύο σύντροφοι ως φορείς, το ζευγάρι μπορεί να ενημερωθεί από εξειδικευμένο ιατρό ή γενετικό σύμβουλο για τις διαθέσιμες επιλογές. Ανάλογα με την περίπτωση, αυτές μπορεί να περιλαμβάνουν περαιτέρω προγεννητική διερεύνηση ή άλλες αναπαραγωγικές επιλογές.

Η σωστή ενημέρωση πριν από την εγκυμοσύνη είναι συνήθως πιο χρήσιμη από την καθυστερημένη ενημέρωση αφού έχει ήδη προκύψει ένα απρόσμενο αποτέλεσμα.

Συμπέρασμα

Η κυστική ίνωση είναι σοβαρό αλλά καλά μελετημένο γενετικό νόσημα. Επειδή οι φορείς συνήθως δεν έχουν συμπτώματα, ο έλεγχος φορέων έχει ουσιαστική σημασία στον οικογενειακό προγραμματισμό.

Στην Ελλάδα, η ΔF508 / F508del πρέπει να αναφέρεται καθαρά, γιατί είναι η συχνότερη μετάλλαξη του CFTR και αποτελεί τον βασικό πρώτο στόχο στον μοριακό έλεγχο. Ταυτόχρονα, πρέπει να είναι σαφές ότι ο έλεγχος μόνο της ΔF508 δεν αποκλείει όλες τις υπόλοιπες μεταλλάξεις. Όταν χρειάζεται μεγαλύτερη κάλυψη, η πλήρης ανάλυση του γονιδίου CFTR με NGS και, όπου ενδείκνυται, ο έλεγχος ελλειμμάτων/διπλασιασμών μπορούν να δώσουν πιο ολοκληρωμένη εικόνα.

Ενημερωτική σημείωση: Το άρθρο έχει ενημερωτικό χαρακτήρα και δεν υποκαθιστά την εξατομικευμένη ιατρική εκτίμηση ή τις οδηγίες του θεράποντος ιατρού. Η επιλογή και η ερμηνεία των εξετάσεων πρέπει να γίνεται με βάση το ιστορικό, την κλινική εικόνα και τα υπόλοιπα εργαστηριακά ή ιατρικά ευρήματα.

Ενδεικτικές επιστημονικές και ενημερωτικές πηγές

1. European Cystic Fibrosis Society (ECFS) – Standards of care and diagnostic standards
2. ARUP Consult – Cystic Fibrosis: indications for testing, carrier screening and diagnostic approach
3. Cystic Fibrosis Foundation – Carrier testing for cystic fibrosis
4. GeneReviews® – Cystic Fibrosis: κλινική εικόνα, γενετική, διάγνωση και γενετική συμβουλευτική
5. NHLBI / NIH – Diagnosis and carrier screening information for cystic fibrosis
6. NHS – Cystic fibrosis: inheritance, carrier state and diagnosis
7. Kanavakis E. et al. Cystic fibrosis in Greece: molecular diagnosis, haplotypes, prenatal diagnosis and carrier identification amongst high-risk individuals
8. Cystic Fibrosis Greece – Πρόληψη και διάγνωση